Les films Les Portes de la nuit (1946) et Casque d'or (1952) lui permirent de confirmer ses talents d’acteur au cinéma. Il ne cessa de tourner, affichant une centaine de films. En vieillissant il devint un personnage au masque tourmenté que surent utiliser les réalisateurs. On le vit également dans de nombreuses apparitions à la télévision.
Ce ne fut qu’à partir de 1963 qu’il tenta l’aventure dans la chanson grâce à Jacques Canetti formidable découvreur de talent. Malgré le succès rencontré par son premier disque avec des chansons de Boris Vian, Serge, paralysé par le trac, n’était pas à l’aise sur scène. En 1966, Barbara lui proposa de faire la première partie de son tour de chant et l’aida à travailler sa voix. Sa voix de baryton chaude et pénétrante faite pour la poésie.
Travaillant avec des auteurs et des compositeurs reconnus, tel Jacques Datin, les succès s’enchaînèrent au rythme des années : Le Déserteur, Ma Liberté, Les Loups Sont Entrés Dans Paris, Sarah (« La femme qui est dans mon lit n'a plus vingt ans depuis longtemps »), Venise n'est pas en Italie ou encore Le Barbier de Belleville.
Mais la vie réserve ses drames. En 1980, à l'âge de 35 ans, son fils Stéphan se suicida.
Luttant entre dépression et alcoolisme, Reggiani finit par reprendre goût à la vie. La peinture contemporaine -sa dernière passion- la scène, le cinéma et le soutien de ses amis l’y aidèrent.
Une crise cardiaque le mena dans la tombe.
Serge Reggiani fut inhumé au cimetière du Montparnasse auprès de son fils Stéphan (1945 – 1980) où une dernière salve d'applaudissements salua l’artiste.