Rallié en 1596, il assuma les gouvernements de l’Angoumois, de la Saintonge, de l’Aunis, du Limousin et de Metz !
En très bon terme avec le roi, il se trouvait dans le carrosse de celui-ci lors de son assassinat et fut un temps, désigné comme appartenant au complot. En sa qualité de colonel général de l'infanterie, il prit le contrôle de la capitale et assura la transmission de la totalité du pouvoir à Marie de Médicis, au mépris des dispositions d'Henri IV qui instituaient un conseil de régence.
Toutefois, en 1618, une querelle de préséances le fit exiler de la Cour. Il se vengea en faisant évader Marie de Médicis, alors astreinte en résidence à Blois, et devint l’arbitre entre elle et son fils, Louis XIII. Il dicta les conditions de paix d’Angoulême (1622) et reçut le gouvernement de Guyenne. Il s’établit alors au château de Cadillac. Une nouvelle querelle le fit disgracier par Richelieu avant sa disgrâce définitive en 1641 marquée par une décision royale l’exilant à Loches.
Le « demi-roi », tel qu’on le surnomma, ne disparut de la scène politique que lorsque la mort l’emporta un an avant le décès de Louis XIII.
L’âge l’avait rattrapé et quelques tourments de derniers moments accélérèrent son affaiblissement et sa fin.
Ses funérailles furent à la mesure du personnage. Il fallut presque deux mois pour transporter sa dépouille de Loches à Cadillac où il fut inhumé, rejoignant dans la tombe sa première épouse, Marguerite de Foix-Candale, sous le splendide mausolée qu’il lui avait fait construire quarente-cinq ans plus tôt.
En 1597, Epernon avait commandé ce tombeau à l’architecte et sculpteur, Pierre Biard. Inspiré des grandes tombes royales de la basilique Saint-Denis et du monument d'Anne de Montmorency, il se présentait sous forme de baldaquin. Il était considéré par ses contemporains comme l'un des plus beaux de France.
A la Révolution, les sépultures furent profanées et le mausolée brisé en novembre 1793. Il en reste néanmoins :
- La Renommée soufflant dans une trompette qui le surmontait. De nos jours, exposée au musée du Louvre, ses ailes furent refaites en bonze par le sculpteur Chinard vers 1805.
- Certains fragments en marbre comprenant la tête du gisant de la duchesse et celui du duc, la tête du priant de la duchesse et de celui du duc, des gantelets et écusson conservés au musée d'Aquitaine de Bordeaux.
Sujette à des modifications, la chapelle du duc et de sa femme existe toujours. En-dessous, une crypte abrite encore des sépultures de la famille. Il ne reste rien de son carditaphe à Angoulême.