Entre temps, fait maréchal en 1522, et connétable en 1538, lui-même prisonnier à Pavie puis libéré contre rançon, il aida Louise de Savoie à l'administration du royaume pendant la captivité du roi.
Avec le règne d’Henri II, il renaquit de ses cendres, plus glorieux qu'auparavant. Si ce n'était le clan des Guise, indéfectibles rivaux à la cour, l'emprise du connétable sur la politique du royaume eut été entière. Cette loyauté indéfectible, bâtie sur un caractère réputé cassant et une humeur superbe et ombrageuse, montra néanmoins souvent un net défaut de clairvoyance.
Catholique convaincu, défenseur intransigeant de la royauté qu’il imaginait toujours menacée, il ne comprenait pas l’enjeu de la Réforme. Ayant formé un « triumvirat » catholique avec François de Guise et le maréchal de Saint-André, après la paix il se rapprocha de son neveu protestant, Gaspard de Coligny.
Immensément riche et puissant, il fut aussi un grand mécène sauvant de l'exécution plusieurs artistes protestants en obtenant leur grâce auprès du roi.
Il avait presque soixante-quatorze ans quand se déroula la bataille de Saint-Denis (1567). Croit-on que l’âge avait affaibli le bonhomme ? Nenni ! Cinq coups d’épée qui lui tailladèrent le visage, deux coups de masse qui s’écrasèrent sur la tête, une arquebusade qui lui rompit la colonne vertébrale furent nécessaires pour abattre ce rude lutteur, et encore arriva-t-il à briser la mâchoire de son assassin avant de s’effondrer. Et il serait encore à vociférer contre ses adversaires si ses fils ne l’avaient pas retiré de force du champ de bataille.
Bien que Catherine de Médicis n’ait eu que peu d’amitié pour le personnage, ses funérailles furent sans conteste à la hauteur de sa personnalité. Au-delà même, puisque pour la première fois pour un simple seigneur, aussi important fut-il, elles furent digne d’un roi. Pas moins de trois mois et demi avant qu’il ne soit inhumé. Le corps fut exposé à Sainte-Avoye puis ramené à Notre-Dame de Paris accompagné d’un cortège impressionnant. Le roi et la reine s’étaient fait établir une estrade près du pont Notre-Dame d’où ils pouvaient suivre l’imposante marche funèbre. Le cercueil de plomb fut ensuite mené à la basilique Saint-Denis où il resta provisoirement et symboliquement près du tombeau d’Henri II qui avait eut le souhait de reposer près de son fidèle ami. A défaut de son corps, Henri II récupéra son cœur près du sien au couvent des Célestins. A force d’arrêts et de prières, ce n’est que le 28 février 1568 que le connétable fut enfin enseveli en sa dernière demeure où le rejoignit son épouse Madeleine de Savoie (v. 1510 -1586).
Son tombeau, commandé par sa veuve, œuvre de Jean Bullant et terminé par son neveu Charles Bullant, fut profané lors de la Révolution. Il n’en reste que son gisant et celui de son épouse conservés au musée du Louvre.