Pratiquant la politique de recherche de l'appui français, Auld Alliance, pour contrebalancer la puissance anglaise, il épousa successivement Madeleine de France, puis Marie de Guise. En butte aux aspirations plus ou moins déguisées d’Henry VIII, après une trêve de huit ans la guerre éclata en 1542. Encouragé par plusieurs victoires, Jacques V estima que l’heure était venue d’envahir l’Angleterre. Mais, ne pouvant s’appuyer que sur une armée affaiblie par l'indiscipline de sa propre noblesse, il subit une écrasante défaite à Solway Moss (nov. 1542), notamment imputable à l’incompétence de ses généraux
En proie à une dépression nerveuse, il se retira dans son château de Falkland où il mourut trois semaines plus tard, fort peu regretté.
Jacques V fut inhumé en l’abbaye d’Holyrood. Son tombeau, détruit par les Anglais lors de l’incendie d’Edimbourg en 1544, s’ornait de lions et d’une inscription en lettres romaines. Dans le même caveau, reposaient Madeleine et ses fils nés de son second mariage avec Marie de Guise.
En 1688, le caveau fut violé durant les émeutes à la fin du règne de Jacques VII et son contenu laissé en désordre.
En 1898, la reine Victoria ordonna de réparer le caveau et les restes de ceux qui y avaient inhumés précédemment furent re-inhumés dans un cercueil. Le caveau contient aussi le cercueil de Marie d’Egmont ou de Gueldre (1434-1463), épouse de Jacques II d’Ecosse, qui fut ramené de l’église de la Trinité d’Edimbourg en 1848.