Violent et excessif, Catherine disait aussi qu’il « n’avait que guerre et tempête dans le cerveau ». Bref, le dernier rejeton mâle des Valois voulait être roi à la place du roi. A défaut du trône de France, la création de son propre état aurait fait l'affaire !
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Catherine et Charles IX ne se laissant pas impressionner par son caractère et son ambition, François choisit la voie de la rébellion dans laquelle il excella. Espérant recueillir la couronne à la mort de Charles IX, tandis qu’Anjou était roi de Pologne, il en fut pour ses frais et retourna dans les rangs des comploteurs parmi lesquels on comptait Henri de Navarre, La Môle et Coconas, Ruggieri, etc.
François d’Alençon prit le titre de duc d’Anjou que portait son frère avant de devenir roi.
Pardonné par Henri III, mais sous étroite surveillance, il s’enfuit et prit la tête des mécontents politiques et religieux qui combattaient les forces royales. Henri III dut baisser les armes. Le 6 mai 1576, l'Édit de Beaulieu, ou "La paix de Monsieur", qui autorisait la liberté de culte pour les réformés dans tout le royaume était proclamé. François reprit triomphalement sa place à la Cour.
En 1579, les Pays-Bas, en lutte contre le roi d’Espagne, se cherchant un nouveau prince, l’invitèrent à devenir le souverain des provinces des Pays-Bas et lui donnèrent les titres de comte Flandre et de duc de Brabant auxquels il tenta de donner une réalité quelle qu’en soit la forme.
Mais outre son ambition, le grand souci de François et de sa famille fut la recherche d’une épouse. On lorgna longtemps sur Elisabeth Ire d’Angleterre qui, au regard de leur différence d’âge, n’aurait sans doute pas pu enfanter. Là était pourtant le problème. Henri III n’ayant pas de fils, ses espoirs se portaient sur son cadet et un éventuel neveu. Mais malgré le nombre de fiancées envisagées, François se dérobant toujours, rien n’aboutit. Nonobstant leurs différends, sa mort fut une catastrophe pour Henri III. Cette branche des Capétiens était vouée à l’extinction.
Il serait injuste d’oublier que ce rebelle explosif et inquiétant était aussi amateur de belles lettres et qu’il a su fédérer autour de son ambition démesurée de nombreux hauts dignitaires qui, quelques soient leurs motivations, n’aurait jamais pris le risque de soutenir un fantoche dégénéré.
Comme Charles IX, François mourut prématurément d’une tuberculose pulmonaire.
Henri III, malgré la constante perfidie de son frère à son égard, régla dans les moindres détails les cérémonies funèbres qui, quatre jours durant, égalèrent de splendeur. Vêtus de velours noir, contrairement à l’étiquette qui voulait que le deuil de la cour se portât en violet, les gentilshommes, les officiers et tous les dignitaires défilèrent à Saint-Jacques-du-Haut-Pas devant le lit de parade sur lequel reposait l’effigie du défunt. Toujours en opposition aux coutumes, Henri III et Catherine de Médicis vinrent le visiter à Paris et l’aspergèrent d’eau bénite. Puis, François d’Anjou fut tout aussi dignement accompagné à sa tombe.
Son coeur fut déposé parmi d'autres Valois au couvent des Célestins.
Le 18 octobre 1793, le caveau des Valois était profané. Les ossements trouvés furent jetés dans une fosse avant de rejoindre, en 1817, l’ossuaire de la basilique.