Comme du temps de son prédécesseur, le duché de Lorraine était alors pris en étau dans les luttes d'influence qui se jouaient entre Louis XI et Charles le Téméraire, duc de Bourgogne. René pencha d’abord vers le Bourguignon. Mais, quand ce dernier plaça des garnisons en Lorraine engendrant de multiples incidents avec la population, il se rallia secrètement à Louis XI (1474). Les traités que le roi de France signa avec les Suisses, Edouard IV d'Angleterre et l'empereur Frédéric III de Styrie, isolèrent le Téméraire, et permirent à René de dénoncer son alliance bourguignonne (1475).
En réaction, le Téméraire envahit le duché de Lorraine, occupa Nancy contraignant René à se réfugier à Joinville et à combattre aux côtés des Suisses car, malgré le traité d’alliance, et ses protestations d’amitié, Louis XI ne bougea pas.
La coalition, réussit par deux fois à défaire le bourguignon (mars et juin 1476) qui tenta de reconstituer une armée. La Lorraine en révolte, René fit son entrée dans Nancy (août 1476). Pour autant, il ne put empêcher le Téméraire, à la tête d'une nouvelle armée, de pénétrer en Lorraine et de faire la jonction avec des troupes venues du Luxembourg. Après avoir obtenu l'assurance des Nancéiens de tenir la ville, René partit chercher des renforts auprès des Alsaciens et des Suisses. À son retour, il engagea bataille de Nancy (5 janvier 1477) où Charles le Téméraire trouva la mort. Cette victoire et le trépas du bourguignon assurèrent à René II son entrée dans la grande histoire de France.
Les principaux bénéficiaires de ce succès furent la Lorraine et les nancéens. Initiateur d’une nouvelle administration ducale, structurée et modernisée, c’est sous son règne que la cour de Lorraine se fixa définitivement à Nancy, faisant de la ville la capitale du duché. Il rendit la sécurité au commerce et à l’agriculture, releva les villages incendiés, rebâtit les forteresses démantelées ou en ruines, etc.
Par la suite, il mena une expédition en Italie (1482) pour y soutenir les Vénitiens contre le duc de Ferrare, qu'il battit à Adria, sans reconquérir en Italie l'héritage de la maison d'Anjou. Il se brouilla avec Louis XI dont la mort (1483) le soulagea d’un redoutable adversaire. La même année, il participa à la première phase de la Guerre folle (1485), qui opposait Anne de Beaujeu à une coalition de seigneurs, avant de se retirer prudemment. De ses visées ambitieuses, il ne lui restait plus que le royaume de Sicile à conquérir. Les nobles italiens l’appelaient. Mais, il perdit plusieurs années à préparer cette importante expédition. Lorsqu’il fut prêt, la situation avait changé. Ferdinand II d’Aragon avait écrasé les seigneurs rebelles. Néanmoins, il serait volontiers parti, si le jeune Charles VIII ne lui avait tout à coup signifié qu’il se réservait de faire campagne lui-même comme seul héritier de la maison d’Anjou (1488), signant ainsi le début des guerres d’Italie.
Mûri par l’âge et par de dures expériences, il renonça à ses illusions et fut assez sage pour ne plus donner ses soins qu’à une politique vraiment lorraine. Son habile administration permit à la Lorraine de compter non seulement comme une petite nation, mais comme un Etat indépendan dont il fortifia la cohésion.
Prévoyant, par testament il désigna son fils aîné, Antoine, successeur de ses deux duchés de Lorraine et de Bar en défendant de séparer les deux couronnes et d’en détacher, sous forme d’apanages, le comté de Vaudémont et le marquisat de Pont-à-Mousson. A son second fils, Claude, il attribua ses possessions en Normandie, Flandres et Hainaut et eut le soin de le faire naturaliser Français. Ce fut la tige de la grande maison de Guise.
Dans les dernières années de sa vie, il vécut presque constamment dans son château barrois de Luppy (Moselle) où il aimait chasser le loup. Il abusa de ses forces, aurait pris froid, tomba malade et, le Magnanime, comme le surnommait ses contemporains, mourut au château de Fains-Véel (Meuse)
Marié à Jeanne d'Harcourt († 1488), il avait fait annuler son union pour cause de stérilité de son épouse. En secondes noces, il convola avec Philippe de Gueldre.
Au lendemain de sa victoire contre Charles le Téméraire, conflit dont il sortit inévitablement grandi et qui aurait pu définitivement lui coûter son duché, il fit construire le couvent des Cordeliers à Nancy, dont l’église fut consacrée en 1487. Abandonnant la tradition des inhumations ducales en la collégiale Saint-Georges, il décida d’inaugurer en élisant les Cordeliers pour sa sépulture. A partir de 1502, il initia également la reconstruction du nouveau palais ducal, vaste complexe achevé à la fin du 16ème siècle sous le règne de Charles III de Lorraine.
A la Révolution, comme toutes celles qui reposaient aux Cordeliers, ses cendres furent jetées dans une fosse commune du cimetière de Boudonville à Nancy.
En 1826, l’église et la chapelle des Cordeliers remises en état, on exhuma les restes ducaux qu’on rassembla dans plusieurs cercueils avant de les déposer à la cathédrale de Nancy où, le 9 novembre, en une ultime pompe funèbre à travers les rues de la ville, ils furent ramenés dans la crypte.
A défaut de voir son nom sur la liste des princes et princesses ré-inhumés dans le caveau, il apparait gravé sur un cénotaphe situé dans la chapelle ducale.
A l’origine, son mausolée comprenait un tombeau de bronze, sur lequel il était représenté étendu, et un enfeu monumental, sous lequel il était représenté agenouillé devant la Vierge. Le tombeau de bronze et la statue disparurent à la Révolution. Seul demeure l’enfeu, en pierre polychrome, attribué, sans preuve, à Mansuy Gauvain, sculpteur ordinaire du duc. Ses niches abritent les statues de saint Georges, saint Nicolas, saint Jérôme et saint François et de l’Annonciation.
Avec la Porterie du Palais ducal, ce monument est l’un des plus anciens exemples de l’art de la Renaissance conservés en Lorraine.