Seul survivant des enfants mâles de Louis XI et de Charlotte de Savoie, son père se soucia davantage de la santé que de l’éducation de son héritier.
Charles VIII, qui reçut de la postérité le surnom de « l’affable », était aussi laid que sympathique. Plusieurs anecdotes témoignent d’une gentillesse sans doute réelle. Homme influençable et léger, à la raison aussi chancelante que la santé, il laissa gouverner les régents jusqu’à ce qu’il trouvât cette tutelle trop encombrante. En 1491, il prit le pouvoir.
Son premier acte fut de libérer son cousin, Louis d’Orléans (futur Louis XII) qu’Anne de Beaujeu avait fait prisonnier. Le second fut son mariage qui concrétisait tout de même l'ambition de sa soeur. Instrument de la politique de son père, plusieurs projets d’union avaient été envisagés qui n’avaient pas abouti. Finalement, en 1491, au terme d’âpres négociations et du siège de la ville de Rennes, il épousa Anne, héritière du duché de Bretagne dont le rattachement à la couronne de France se fit 1532 avant d’être effectif en 1547.
Ambitieux, la nature aventureuse de Charles lui faisait rêver d’expéditions lointaines, voire d’une croisade contre les Turcs qu’il envisageait de chasser de Constantinople. Pour l’heure, il décida de faire valoir des droits que les derniers princes de la maison d'Anjou avaient légués à sa famille. Cette hypothétique revendication sur la couronne de Naples fut à l’origine des campagnes d’Italie qui se poursuivirent durant des décennies.
Sans aucune résistance, les Français entrèrent à Florence, puis à Rome et enfin à Naples en février 1495. Cependant, face à la ligue de Venise, alliance quasi générale contre la France, Charles dut battre retraite.
Réchappant de peu à ses ennemis, après un parcours périlleux, il rejoignit la France. Se faisant, cette campagne avait permis aux Français de découvrir une civilisation brillante et raffinée.
Charmé par tant de beautés, le roi engagea des travaux importants sur le château d'Amboise (la chapelle Saint-Hubert), et commanda à ses artistes italiens des jardins à l'image de ceux qu'il a pu admirer. Bientôt Château Gaillard vit les premiers orangers cultivés en France et la création des parterres à la française. Donc, contrairement à ce que des raccourcis de l’histoire peuvent laisser entendre, la séduction italienne avait déjà opéré avant François Ier y compris dans l’art de la poésie.
Charles VIII envisageait une nouvelle expédition en Italie, lorsqu’il trouva une mort absurde : il se heurta brutalement le front contre le linteau d’une porte basse au château d’Amboise. Il mourut d’une congestion cérébrale consécutive au choc reçu. Il avait régné quinze ans dont seulement sept de réel pouvoir.
Ses fils étant morts en bas-âge, la couronne échut entre les mains de Louis d’Orléans qui devint Louis XII.
Le 1er mai 1498, Charles VIII fut inhumé en grande pompe en la basilique Saint-Denis.
Comme la place manquait dans la chapelle dite des « Charles » fondée par le Valois Charles V, sa dépouille fut déposée à la croisée du transept, au nord-ouest du maître-autel.
Anne de Bretagne confia l’exécution de son tombeau à Guido Paganino Mazzoni, "chevalier, painctre et enlumineur" que Charles VIII avait ramené de ses conquêtes italiennes.
L’artiste se surpassa. Non seulement le tombeau domina par sa taille les autres mausolées de la nécropole, mais il les surpassait par son ornementation somptueuse.
La statue monumentale en bronze doré représentait le roi en orant (priant), revêtu d’une robe bleue à fleurs de lys dorées réalisée en émail.
Rappelant le tombeau à Nantes de François II, duc de Bretagne, père d’Anne de Bretagne, le soubassement, de marbre noir, était orné de figures féminines placées dans des médaillons entre lesquels se déroulaient, de façon symétrique, des rubans de double « K » (Karolus). Aux quatre angles du socle, des anges en bronze polychrome portaient les armes de France, Naples, Sicile et Jérusalem.
Son cœur rejoignit la basilique Notre-Dame de Cléry où reposaient ses parents. Il fut retrouvé en 1873 sous le dallage de la collégiale. Une dalle offerte, en 1892, par la Société française d’Archéologie en marque depuis l’emplacement.