Mais, homme de cour préférant les loisirs à la conduite des affaires, batifolant avec sa maîtresse, Antoinette de Maignelais, prince de la Renaissance avant l’heure, la réalité du terrain politique finit par le rattraper. Essayer de maintenir la neutralité de son duché en campant sur ses prérogatives de duc de Bretagne n’était guère suffisant face aux manigances de Louis XI auquel il s’opposa allant jusqu’à adhérer à la Ligue du Bien Public ou en aidant Charles de France, brouillé avec son royal frère, pour récupérer son apanage de Normandie.
Faible de caractère, à ses conflits extérieurs forts coûteux s’ajoutaient les rivalités internes de ses barons auxquels ils n’osaient s’opposer. La mort de Louis XI ne changea rien. Durant la minorité de Charles VIII, sa sœur, la redoutable Anne de Beaujeu, fit en sorte de mettre en échec la politique d’alliance autrichienne du duc. Après une guerre fatale en 1487-1488, par le traité du Verger (20 août 1488), le duc de Bretagne s’engageait, entre autres, à ne pas marier ses filles sans le consentement royal. L’Etat breton avait vécu.
Deux mois après sa terrible défaite, humilié et désespéré, François II mourut d'une chute de cheval. Enjeu d’une guerre qui venait de la dévaster, il laissait une Bretagne endettée et une fille aînée, Anne de Bretagne qui, clé de toutes les ambitions, épousa Charles VIII en 1491.
François II souhaitait être inhumé aux Carmes de Nantes où reposait sa première épouse, Marguerite de Bretagne (1443-1469) à qui il devait son titre de duc. En 1506, la duchesse Anne obtint l'autorisation de transférer les restes de sa mère, Marguerite de Foix (ap. 1458-1486), inhumée en la cathédrale de Nantes dans l'église des Carmes où le tombeau était presque achevé, et où ils fut déposés en 1507.
Commandé par Anne de Bretagne pour honorer la mémoire de ses parents, le tombeau en marbre de Carrare, exécuté entre 1502 et 1507, fut réalisé par l’architecte Jean Perréal et le sculpteur Michel Colombe. Tous deux signèrent un monument considéré comme un chef-d'œuvre de la sculpture bretonne que Châteaubriand considérait comme "le chef d'oeuvre de l'Art Catholique en France" et qui fut heureusement caché durant la Révolution pendant que les cercueils étaient descendus et protégés dans la crypte. Le couvent des Carmes détruit, le tombeau fut remonté en la cathédrale en 1817 et les restes des dépouilles ducales y furent transférés. Les cœurs de François II et de Marguerite de Foix furent portés en grande pompe dans la chapelle d’Orléans du couvent des Célestins de Paris, souhait probable de leur fille, reine de France.