S’inscrivant dans le courant philosophique de son siècle, le matérialisme, il se donna pour pour programme de construire une science de l'homme en transformant l'empirisme de Locke en matérialisme sensualiste.
Pour Helvétius, l'inégalité entre les hommes n'était pas naturelle, elle était née de leur histoire, était un produit des conditions sociales et n’était donc pas fatale.
Son livre, De l'Esprit (1758), développait l'idée selon laquelle le psychisme tout entier résulte des métamorphoses successives de la simple impression sensible. Ainsi la capacité de sentir devient la source de l'activité pensante et de tous les états psychiques, même les plus complexes.
Mais en voyant dans les religions, notamment le catholicisme, un despotisme n’ayant comme but que le maintien de l’ignorance pour une meilleure exploitation des hommes, la réaction hystérique des représentants de l'Eglise et de l'Etat ne se fit pas attendre devant cette affirmation tranquille d'une philosophie résolument antispiritualiste. L’ouvrage fut mis à l’index et l’auteur dénoncé comme une "bête impie". Sans approuver le livre, Voltaire, dont il s’était très tôt attiré l’affection, fit immédiatement campagne en faveur du philosophe persécuté. Après s'être rétracté deux fois, Helvétius, amer, se retira sur ses terres en Normandie où il composa son traité De l'homme qui ne parut en Hollande qu'après sa mort en 1772.
Si Helvétius était antichrétien, il ne niait pas l’existence d’une force dans la nature et défendait même l’idée d’une philosophie plutôt positive dans cette religion à condition de l’épurer de son fanatisme, superstitions et institutions.
Décédé à Paris, Helvétius fut inhumé en l’église Saint-Roch où toute trace de sa tombe a disparu. Ses restes se trouvent peut-être dans l’ossuaire.